Comic Girls handelt von der 15-jährigen Oberschülerin und Manga-Zeichnerin Kaoruko Moeta, welche eher unter ihrem Pseudonym Chaos bekannt ist. Als sie aufgrund einer Leserumfrage den letzten Platz erreicht, schlägt Kaorukos Redakteur ihr vor, ein Mädchen-Wohnheim für Manga-Zeichner zu besuchen. Dort angekommen, schließt sie auch gleich Freundschaften mit ihren drei Mitbewohnerinnen, die da wären: Koyume Koizuka, welche sich auf Shoujo-Manga spezialisiert hat, Ruki Irokawa, die hauptsächlich Romanzen für Jugendliche zeichnet sowie Shounen-Mangaka Tsubasa Katsuki. Gemeinsam streben die vier das Ziel an, eines Tages erfolgreiche Manga-Zeichnerinnen zu werden und unterstützen sich dabei auch gegenseitig. Die silberäugige Claymore Clare streift im Auftrag einer geheimnisvollen Organisation auf Dämonenjagd durch die Lande. Als sie eines Tages dem Waisenjungen Raki das Leben rettet, schließt er sich ihr aus Dankbarkeit an. Von nun an ist er als treuer Begleiter stets an ihrer Seite, wenn Clare gegen Yoma, ehemalige Claymores und nicht zuletzt auch ihre eigene Natur kämpft ...

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